抗癌治疗中“打铁还需自身硬”的免疫疗法
癌症早已成为我们生活中的常见的慢性病，对于癌症的治疗措施，您是否还停留在手术、放疗、化疗呢?传统治疗手段经典，但也存在一定弊端。如手术治疗对于中晚期肿瘤通常不彻底，无法根除肿瘤;放疗和化疗虽然可以有效的控制很多肿瘤，但是它们对机体的正常细胞也有较大伤害。随着医学的发展和技术革新，近些年来非常火热的免疫治疗，已成为癌症精准医疗中的一大热点，并已逐步发展成为继手术、化疗和放疗后的第四种肿瘤治疗模式。今天就让我们一起来了解一下什么是免疫疗法，及其给癌症治疗带来了怎样翻天覆地的变化。
什么是肿瘤免疫治疗?
正常情况下，我们的免疫系统是可以识别并清除肿瘤细胞的。但为了生存下来，肿瘤细胞能够采取不同策略，逃避免疫细胞的围剿和追杀，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。肿瘤细胞的这种特征称为“免疫逃逸”。肿瘤-免疫循环分为七个环节：肿瘤抗原释放→肿瘤抗原呈递→启动和激活效应性T细胞→T细胞向肿瘤组织迁移→肿瘤组织T细胞浸润→T细胞识别肿瘤细胞→清除肿瘤细胞。上述七个环节中，任一环节出现问题都可能会导致肿瘤细胞免疫逃逸。
肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤细胞的一种治疗方法。免疫治疗包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。免疫治疗不仅效果好，而且还避免了对机体的损伤，因此近年来备受关注。
肿瘤免疫疗法中的“战斗机”
免疫疗法的出现掀起了癌症治疗的变革，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂，在多种癌症中都取得了令人瞩目的疗效。PD-1/PD-L1通路是最重要的免疫检查点之一，肿瘤细胞通过过度表达PD-L1等分子，与T细胞表面的PD-1结合，从而使得T细胞失活，导致T细胞无法发现及杀灭肿瘤细胞，帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。从2018年国内首个PD-1抑制剂获批至今(2014年世界首个PD-1抑制剂获批)，国内已有九种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，包括4种进口药，5种国产药(信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、派安普利单抗;前4种已进入医保)。
国内获批的九种PD-1/PD-L1抑制剂的部分适应症
PD-1/PD-L1抑制剂是怎样工作的呢?
免疫细胞的细胞表面上表达一种PD-1蛋白激酶，可帮助免疫细胞识别致病因子，包括肿瘤细胞。但是肿瘤细胞在演变的过程中，会狡猾的依据免疫细胞的蛋白激酶进展出一种PD-L1配体，可去识别并结合免疫细胞的 PD-1，一旦PD-L1与PD-1结合，肿瘤细胞就像披上了羊皮的大灰狼，在我们身体里大摇大摆的扩增，而免疫细胞就像失明了的猎人，再也无法看穿肿瘤细胞的真面目。
PD-1和PD-L1抑制剂就是去阻断PD-1和PD-L1融合，撕下肿瘤细胞披着的羊皮，让猎人(免疫细胞)恢复“火眼金睛”，从而消灭肿瘤细胞这些“大灰狼”!
PD-1/PD-L1抑制剂的副作用?
从PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制上就可以知道，PD-1/PD-L1抑制剂的副作用小，是远小于化疗的。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。
然而，并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔也会发生危及生命的严重不良反应。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，不可麻痹大意，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。
PD-1/PD-L1抑制剂给癌症治疗带来什么变化?(以下结果均来自消化道肿瘤相关的3期随机临床试验)
(一)显著延长了患者的生存期，提高了缓解率
与安慰剂相比，纳武单抗作为三线或后线疗法将难治性的不可切除的晚期或复发性胃癌或胃食管交界癌患者的12个月总生存率提高了两倍多(26.2% vs 10.9%)，而且将中位总生存期延长了1.3倍 [1]。
与化疗(紫杉醇或多西他赛)相比，纳武单抗作为二线或后线疗法显著延长了不可切除的晚期或复发性食管鳞癌的总生存期(10.9 vs 8.4 个月;死亡风险比 0.77，p=0.019)[2]。
纳武单抗联合化疗相比单纯化疗作为一线疗法明显延长了既往未治疗过的、不能切除的、非HER2阳性的PD-L1 CPS≥5分的胃癌、食管癌或胃食管癌患者的总生存期(14.4 vs 11.1个月，p<0.0001 )和无进展生存期(7.7 vs 6.0个月，p<0.0001) [3]。
与化疗(多西他赛或伊立替康)相比，卡瑞利珠单抗单药作为二线疗法明显延长了中国晚期或转移性食管鳞癌患者的总生存期(8.3 vs 6.2个月，p=0.0010) [4]。
与索拉非尼相比，信迪利单抗-贝伐珠单抗类似药作为一线疗法将中国不可切除的或转移性肝细胞患者的无进展生存期延长了近两倍(4.6 vs 2.8个月，p<0.0001) [5]。
与化疗(5-氟尿嘧啶±贝伐单抗或西妥昔单抗)相比，派姆单抗单药作为一线疗法将微卫星高度不稳定性的或携带错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者的无进展生存期延长了两倍多(16.5 vs 8.2个月，p=0.0002)，同时将总缓解率从33.1%提高到了43.8% [6]。
(二)显著改善患者的生活质量，提高治疗的成本效益
与化疗相比，派姆单抗单药治疗具有临床意义的明显改善了未治疗过的微卫星高度不稳定性的或携带错配修复缺陷的转移性结直肠癌患者的健康相关生活质量 [7]。
与化疗相比，派姆单抗能够明显改善或维持PD-L1表达的晚期NSCLC患者的健康相关生活质量 [8]。
与伊匹单抗和达卡巴嗪相比，纳武单抗是晚期黑色素瘤患者最具成本效益的治疗方法 [9]。
(三)多款PD-1/PD-L1抑制剂已进入医保，治疗费用有望大幅度降低
除了疗效以外，PD-1/PD-L1抑制剂的价格也是大家关注的重点。过去PD-1/PD-L1抑制剂一直被冠以“神药天价”的标签，价格最高时年花费可达百万。随着医保政策的逐步落地，PD-1/PD-L1抑制剂的价格已经下降至年花费不超10万元了，甚至低于2万元。而且，随着各类PD-1/PD-L1抑制剂的不断研发上市，这款曾经的“天价抗癌药”也进入了价格“内卷”阶段，加上派安普利单抗每年不到2万元的“重磅价格”的公布，为后续的PD-1/PD-L1抑制剂医保价格谈判带来一个预期价格：既然有PD-1抑制剂可以做到每年两万元的价格，其它PD-1抑制剂医保后的价格同样也可以达到这个标准(医保局专家的谈判能力这些年来我们有目共睹)。
“打铁还需自身硬”，与化疗、放疗、靶向治疗直接杀伤肿瘤细胞相比，免疫治疗是通过打破肿瘤细胞的“免疫逃逸”，让我们自己的免疫细胞肩负起其自身的责任，消灭导致我们生病的肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂的诞生，对恶性肿瘤患者来说是治疗上里程碑式的突破。让我们一起认真地了解它，合理地运用它、利用它，让它给我们带来最大的治疗效果!
参考资料：
[1]Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric orgastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at leasttwo previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec2;390(10111):2461-2471.
[2]Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patientswith advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant toprevious chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):1506-1517.
[3]Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab pluschemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophagealjunction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label,phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.
[4]HuangJ, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice ofchemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophagealsquamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase3 study. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):832-842.
[5]RenZ, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versussorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised,open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990. doi:10.1016/S1470-2045(21)00252-7.
[6]AndréT, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-HighAdvanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218.
[7]AndreT, Amonkar M, Norquist JM, et al. Health-related quality of life in patientswith microsatellite instability-high or mismatch repair deficient metastaticcolorectal cancer treated with first-line pembrolizumab versus chemotherapy(KEYNOTE-177): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021May;22(5):665-677.
[8]BrahmerJR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-liferesults for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC(KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1600-1609.
[9]MengY, Hertel N, Ellis J, et al. The cost-effectiveness of nivolumab monotherapyfor the treatment of advanced melanoma patients in England. Eur J Health Econ.2018 Nov;19(8):1163-1172.
