巅峰对话·肺常有约｜韩宝惠教授：肺癌的过去、现在和未来

    自1911年弗朗西斯提出“癌”的概念以来，人类与癌症的战争从未停止，从对癌症束手无策到屡败屡战。随着人们对癌症的认识逐渐加深和治疗手段的代际更迭，百年前的不治之症如今正向着慢性病的方向发展。为了深入学习肿瘤前沿进展，给患者提供更多治疗方案的选择，北京市希思科临床肿瘤学研究基金会（CSCO基金会）、东方临床肿瘤研究中心（ECCO）联合ONCO前沿平台共同主办“Cancer·巅峰对话”栏目，特邀肿瘤各领域大咖，共话前沿。本期特派记者上海交通大学附属胸科医院张波医生邀请上海阿特蒙医院韩宝惠教授分享关于肺癌治疗的选择。

    Q1：张波医生：过去20年，现代肿瘤学研究取得巨大的突破，这一点在肺癌中体现的尤其明显。您在肺癌领域深耕多年，能不能先请您简单介绍一下，晚期非小细胞肺癌的治疗大方面的进展有哪些？

    韩宝惠教授：众所周知，肺癌是恶性肿瘤中的“头号杀手”，其发病率和死亡率居高不下，占据恶性肿瘤di一，严重威胁着中国百姓的健康。从四五十年前化疗为王的时代到如今靶向免疫治疗时代，肺癌的诊疗历经多个发展阶段。近20年来，肺癌取得突飞猛进的进展，以2005年左右的靶向治疗为代表，标志着晚期非小细胞肺癌进入精准治疗时代。

    化疗药物主要是影响细胞的复制过程，达到控制及消灭肿瘤的作用。化疗的作用特点是针对所有细胞的DNA，其药效作用没有选择性。所以化疗药物对肿瘤细胞和正常细胞（如造血细胞，免疫细胞，胃肠道细胞，肝肾细胞）的杀伤性一致，具有较大的毒副反应和局限性。

    在深入转化研究取得巨大进步的基础上，我们看到以精准治疗为代表的医学成为目前克服肿瘤的强有力武器。精准治疗的经典代表就是信号传导通路驱动基因的发现。随着晚期非小细胞肺癌中EGFR信号传导通路的发现，研究者们合成了EGFR传导通路抑制剂——吉非替尼。IPASS研究证实了吉非替尼的有效性。自此，肺癌进入靶向治疗时代。上海市胸科医院承担了IPASS研究中国内zui大入组量，并取得了靶向治疗超越化疗疗效这一经典的循证医学证据，从此改变了晚期非小细胞肺癌的治疗史，推进了靶向药物的研发。

    时至今日，目前有80%的肺腺癌患者都可以找到相应的驱动基因，在60~70%驱动基因阳性患者中有相对应的抑制剂，其中部分已经发展到di一代、第二代和第三代药物。多项研究证明，靶向治疗为驱动基因阳性患者提供了精准有效的治疗方案，也成为恶性实体瘤里精准治疗的典范。

    Q2：张波医生：靶向治疗和免疫治疗的应用大大改善了患者预后，您认为，未来两者会有交叉吗？比如，突变阳性的患者，免疫治疗在这部分人群中是否有机会？您有没有相关的研究数据和我们分享？

    韩宝惠教授：近年来，免疫治疗也取得巨大进步。2005年左右，靶向治疗开始成为晚期非小细胞肺癌的治疗方案。2015年，免疫治疗从二线治疗开始进入临床实践。如今，免疫治疗针对驱动基因阴性患者已从二线治疗进入一线治疗，且能够与化疗、靶向治疗和抗血管药物进行联合治疗，取得了巨大进步。

    免疫治疗和靶向治疗的作用域既有不同，又相互交织。针对驱动基因和PD-L1均为阳性的患者，先采用靶向治疗或许能够取得更好的效果。当患者对靶向治疗产生耐药且疾病进展时，使用PD-L1相关的免疫检查点抑制剂是非常好的选择。

    另一方面，当驱动基因阳性的患者在靶向治疗出现耐药时，由于驱动基因信号传导通路被抑制导致肿瘤微环境发生改变，其生物学特征也发生了改变。针对这部分靶向治疗出现耐药的患者，采用化疗+免疫治疗仍能取得超过50%的短期缓解率和超过7个月的PFS。

    Q3：张波医生：血管靶向治疗具有独特的作用机制，在晚期非小细胞肺癌的治疗中地位又是如何？尤其是与免疫联合治疗，是否可以为突变阴性的患者提供可能的免化疗的机会？

    韩宝惠教授：患者驱动基因为阴性时，化疗是主要治疗手段。目前，免疫治疗仍只能解决部分问题。针对全体驱动基因阴性患者，联合治疗或许是更优治疗策略。

    KEYNOTE-189研究采用帕博利珠单抗联合培美曲塞+顺铂/卡铂，取得了优于化疗的ORR、PFS和OS，为联合治疗提供了极好的循证医学证据。如今，不仅大分子的贝伐单抗、雷莫如单抗等抗血管治疗药物成为肿瘤治疗的重要组成部分，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如安罗替尼，也为抗血管靶向治疗的升级换代奠定了良好基础。

    在前期研究中，我们观察了到安罗替尼联合免疫治疗的协同作用——通过下调肿瘤分泌的VEGF、加强t细胞的活化、解除T细胞和TC细胞的抑制作用，达到改善肿瘤的微环境的目的。因此，抗血管生成治疗联合免疫治疗是联合化疗外的有一个好的治疗策略。

    Q4：张波医生：目前的随机对照研究多数集中在晚期肺癌患者，但是肺癌的三级预防是一个有机的整体，对于肺癌的早诊早治及关口前移，您有什么建议吗？

    韩宝惠教授：国家的肿瘤防治策略就是要早诊早治、关口前移。早诊早治是解决恶性肿瘤的根本举措，能够更大化手术效果且极大提高患者的5年OS和生活质量。在这方面，我们进行了一些有益的尝试。在上海的徐汇社区，我们组织了针对肺癌高危人群的早筛项目，通过低剂量螺旋CT筛查，使得筛查出的早期肺癌患者占患者总数的94%。早期肺癌大部分是原位癌或ⅠA、ⅠB期肺癌，术后5年生存期约为100%。即，早期筛查发现的肺癌患者通过及时干预治疗，能够达到治愈的目的。相较于因症就诊的中晚期患者，预后有大幅提高。

    因此，做好我们的高危人群的筛查，能够从根本上解决肺癌的诊断问题。只有提高了早诊率，患者的总体获益才能够得到有效提高。

    Q5：张波医生：能否请您介绍一下小细胞肺癌的治疗进展？

    韩宝惠教授：小细胞肺癌是一种恶性程度高、预后差的肺部肿瘤，主要与吸烟相关，往往发生在肺部中yang，且易在早期发生血液和淋巴转移。

    近几十年来，小细胞肺癌的治疗策略都以VP16+含铂药物化疗为主。直到近期，免疫治疗联合化疗才取得了比单纯化疗更好的治疗效果，但患者的mOS仅从10.3个月提高至12.3个月，难以满足患者的期望。

    小细胞肺癌的难点在在于其对化疗敏感又容易出现耐药。70%的患者在接受化疗后会得到初步缓解，但会在半年后由于早期耐药再次进展且二线治疗效果极差，致使患者的mOS低于一年。

    免疫治疗+化疗治疗方案使小细胞肺癌患者取得较高的获益，但仅有小部分患者能够从中获益，远不能满足临床需求。因此，我们还需要发展更多治疗策略。目前我们在开展国际多中心的临床研究，在一线治疗中使用抗血管治疗+化疗+免疫治疗与单纯的化疗和化疗+免疫治疗进行头对头比较，以回答联合治疗能否提高患者的生存期。

    总结

    循证学证据在回答部分问题的同时，也带来了更多问题。当驱动基因突变的患者发生耐药时应如何处理？如何将免疫治疗和其他治疗手段进行有机结合以更大化患者获益？保持着对学术严谨的态度，怀揣着对研究的辩证思考，为患者谋取更多的生存获益。