李进教授：MRG002 I期临床试验数据亮眼，未来探索不断，有望推动中国ADC新药研发进程
新型ADC药物MRG002在HER2阳性晚期实体瘤领域进行的I期临床试验中，疗效与安全性俱佳，未来可期。
中国临床肿瘤学会（CSCO）于2021年7月2日至3日在成都召开BOC/BOA2021China会议，同济大学附属东方医院（上海市东方医院）李进教授作为消化道肿瘤专场主席参与该会议。
ADC药物是近年来肿瘤领域最受关注的热点研究方向，据了解，李进教授作为主PI牵头了乐普生物的新型抗HER2抗体药物偶联物（ADC）MRG002在实体瘤领域的探索研究，初步结果显示MRG002安全性良好，客观缓解率（ORR）高达50.0%，疾病控制率（DCR）高达81.3%，数据令人惊喜。借此机会，“医学界”特邀李进教授就ADC领域相关问题接受专访，并整理如下，以飨读者。
医学界：近年来ADC药物在肿瘤治疗领域可谓风头无两，成为各大药企争相投资布局的热门方向，您如何评价ADC药物的发展？
李进教授：布局ADC是近年来在全球抗肿瘤药物发展中的重要趋势，作为一个新兴的治疗手段能受到如此火热的追捧，自然有它的独到之处。
ADC以单克隆抗体作为化疗的载体，将化疗药物精准释放到肿瘤细胞内部，发挥强效杀伤作用，这种靶向性的化疗，既能使疗效明显提高，又能降低化疗药物给全身正常组织或系统带来的毒副作用，实现1+1>2的抗肿瘤效应。
目前ADC药物研发的浪潮已经在全球范围内席卷而来，但总体而言，研究进展还比较初步，未来需要通过大型Ⅲ期临床试验提供更加充足的循证医学证据。
医学界：ADC产品在乳腺癌中的开发前景还是比较明确的，比如T-DM1二线和新辅助都获批上市了，但是T-DM1在胃癌领域的临床研究却失败了，您认为ADC在胃癌领域有哪些值得开发的靶点？
李进教授：目前来说，HER2靶点在实体瘤中的开发应用较为成功。大约20%的进展期胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJ）患者可观察到HER2阳性[1]，因而，HER2在胃癌中是很好的靶点选择。
目前仅曲妥珠单抗获批用于晚期胃癌的抗HER2治疗，需要开发更多靶向HER2且效果更优的药物以满足临床需求。靶向HER2的ADC药物就是极具前景的发展方向，且目前已经有一些临床研究展现出良好的治疗效果。
Claudin18.2一直被认为是晚期胃恶性肿瘤的高度选择性标记基因，在约60.0%的胃癌患者中能观察到其表达，提示Claudin18.2能作为胃癌领域有前景的治疗靶点[2]。目前针对这一靶点的ADC药物正在如火如荼地开展临床试验，其中，乐普生物和康诺亚联合开发的CMG901是全球shou个进入临床开发阶段的靶向Claudin18.2的ADC药物。
另外，值得关注的是，在今年BOC/BOA会议上公布的一项研究中，靶向成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）的单克隆抗体联合化疗治疗晚期GC/GEJ也取得了较好的疗效[3]。约2.5%-31.1%的GC/GEJ患者存在FGFR2b过表达（取决于所用的抗体和检测方法），该靶点也是胃癌领域用于ADC药物研发的较好选择[4]。
总之围绕这三个靶点在胃癌治疗领域进行ADC新药研发可能是未来重要的发展方向。希望通过我们的共同努力，能让ADC药物在胃癌领域大有作为。
医学界：据了解，您作为主PI牵头开展了新型ADC药物MRG002在HER2阳性晚期实体瘤领域进行的I期临床试验，请您谈谈相关治疗进展？
李进教授：该试验是一项针对HER2阳性晚期实体瘤的开放标签、多中心、I期临床研究[2]，旨在评估MRG002的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性。
对于I期临床试验，最重要的是探索安全性，也就是找出什么剂量对于患者是安全的，至少毒性可耐受，能保证患者在没有生命威胁的前提下接受治疗。截至最后实际可行日期，在中国进行的I期临床试验，已完成25名HER2阳性晚期实体瘤患者的Ia期剂量递增入组，且正在进行Ib期剂量扩展阶段的患者入组。Ia期临床研究中观察到了良好的安全性。大多数患者发生1级或2级不良事件。截至最后实际可行日期，并无报道发生间质性肺炎。总之，患者在治疗过程中没有出现任何不可预期的不良反应，总体耐受性良好。
最值得高兴的是，该研究从疗效上也同样得到了我们的认可。在Ia期剂量递增接受MRG002治疗的21名可评估疗效的患者中，21名患者中有9名达到部分缓解（PR，42.9%），8名达到疾病稳定（SD，38.1%），4名为疾病进展（PD，19.0%），可评估疗效患者的ORR为42.9%，DCR为81.0%。在25名入组患者中，19名患有乳腺癌，16名是可评估疗效的患者。16名患者中，ORR高达50.0%，DCR高达81.3%。突出的疗效数据与国际上抗HER2ADC药物可以相提并论，至少不输于相关领域表现优异的ADC药物。当然MRG002目前还只是赢得了初步胜利，还需要在后续的Ⅱ期研究中进一步探索它的有效性和安全性。
当然探索的方向可能包括乳腺癌、胃癌，未来还会进军肠癌、胆道癌等HER2表达的肿瘤领域。值得注意的是，探索过程中我们还需要了解HER2表达状态的不同是否会带来ADC药物疗效上的差异，比如HER2低表达患者能否从MRG002的治疗中获益，目前已有研究报道表明针对IHC1+这类HER2低表达人群，ADC药物仍能发挥抗肿瘤效应，所以未来我们也会朝着这个方向去探索。最后我希望MRG002的相关研究能够得到全国肿瘤专家的支持，让我们携手共进，为中国的新药创制做出更多努力。
参考文献：
[1]ShitaraK,IwataH,TakahashiS,etal.Trastuzumabderuxtecan(DS-8201a)inpatientswithadvancedHER2-positivegastriccancer:adose-expansion,phase1study.LancetOncol.2019Jun;20(6):827-836.
[2]乐普生物上市申请文件
[3]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4010
[4]CatenacciDVT,RascoD,LeeJ,etal.PhaseIEscalationandExpansionStudyofBemarituzumab(FPA144)inPatientsWithAdvancedSolidTumorsandFGFR2b-SelectedGastroesophagealAdenocarcinoma.JClinOncol.2020Jul20;38(21):2418-2426.
