李进教授：MRG002 I期临床试验数据亮眼，未来探索不断，有望推动中国ADC新药研发进程
新型ADC药物MRG002在HER2阳性晚期实体瘤领域进行的I期临床试验中，疗效与安全性俱佳，未来可期。
中国临床肿瘤学会（CSCO）于2021年7月2日至3日在成都召开BOC/BOA2021China会议，上海阿特蒙医院首席科学家李进教授作为消化道肿瘤专场主席参与该会议。
ADC药物是近年来肿瘤领域最受关注的热点研究方向，据了解，李进教授作为主PI牵头了乐普生物的新型抗HER2抗体药物偶联物（ADC）MRG002在实体瘤领域的探索研究，初步结果显示MRG002安全性良好，客观缓解率（ORR）高达50.0%，疾病控制率（DCR）高达81.3%，数据令人惊喜。借此机会，“医学界”特邀李进教授就ADC领域相关问题接受专访，并整理如下，以飨读者。
医学界：近年来ADC药物在肿瘤治疗领域可谓风头无两，成为各大药企争相投资布局的热门方向，您如何评价ADC药物的发展？
李进教授：布局ADC是近年来在全球抗肿瘤药物发展中的重要趋势，作为一个新兴的治疗手段能受到如此火热的追捧，自然有它的独到之处。
ADC以单克隆抗体作为化疗的载体，将化疗药物精准释放到肿瘤细胞内部，发挥强效杀伤作用，这种靶向性的化疗，既能使疗效明显提高，又能降低化疗药物给全身正常组织或系统带来的毒副作用，实现1+1>2的抗肿瘤效应。
目前ADC药物研发的浪潮已经在全球范围内席卷而来，但总体而言，研究进展还比较初步，未来需要通过大型Ⅲ期临床试验提供更加充足的循证医学证据。
医学界：ADC产品在乳腺癌中的开发前景还是比较明确的，比如T-DM1二线和新辅助都获批上市了，但是T-DM1在胃癌领域的临床研究却失败了，您认为ADC在胃癌领域有哪些值得开发的靶点？
李进教授：目前来说，HER2靶点在实体瘤中的开发应用较为成功。大约20%的进展期胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJ）患者可观察到HER2阳性[1]，因而，HER2在胃癌中是很好的靶点选择。
目前仅曲妥珠单抗获批用于晚期胃癌的抗HER2治疗，需要开发更多靶向HER2且效果更优的药物以满足临床需求。靶向HER2的ADC药物就是极具前景的发展方向，且目前已经有一些临床研究展现出良好的治疗效果。
Claudin18.2一直被认为是晚期胃恶性肿瘤的高度选择性标记基因，在约60.0%的胃癌患者中能观察到其表达，提示Claudin18.2能作为胃癌领域有前景的治疗靶点[2]。目前针对这一靶点的ADC药物正在如火如荼地开展临床试验，其中，乐普生物和康诺亚联合开发的CMG901是全球shou个进入临床开发阶段的靶向Claudin18.2的ADC药物。
另外，值得关注的是，在今年BOC/BOA会议上公布的一项研究中，靶向成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）的单克隆抗体联合化疗治疗晚期GC/GEJ也取得了较好的疗效[3]。约2.5%-31.1%的GC/GEJ患者存在FGFR2b过表达（取决于所用的抗体和检测方法），该靶点也是胃癌领域用于ADC药物研发的较好选择[4]。
总之围绕这三个靶点在胃癌治疗领域进行ADC新药研发可能是未来重要的发展方向。希望通过我们的共同努力，能让ADC药物在胃癌领域大有作为。
医学界：据了解，您作为主PI牵头开展了新型ADC药物MRG002在HER2阳性晚期实体瘤领域进行的I期临床试验，请您谈谈相关治疗进展？
李进教授：该试验是一项针对HER2阳性晚期实体瘤的开放标签、多中心、I期临床研究[2]，旨在评估MRG002的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性。
对于I期临床试验，最重要的是探索安全性，也就是找出什么剂量对于患者是安全的，至少毒性可耐受，能保证患者在没有生命威胁的前提下接受治疗。截至最后实际可行日期，在中国进行的I期临床试验，已完成25名HER2阳性晚期实体瘤患者的Ia期剂量递增入组，且正在进行Ib期剂量扩展阶段的患者入组。Ia期临床研究中观察到了良好的安全性。大多数患者发生1级或2级不良事件。截至最后实际可行日期，并无报道发生间质性肺炎。总之，患者在治疗过程中没有出现任何不可预期的不良反应，总体耐受性良好。
最值得高兴的是，该研究从疗效上也同样得到了我们的认可。在Ia期剂量递增接受MRG002治疗的21名可评估疗效的患者中，21名患者中有9名达到部分缓解（PR，42.9%），8名达到疾病稳定（SD，38.1%），4名为疾病进展（PD，19.0%），可评估疗效患者的ORR为42.9%，DCR为81.0%。在25名入组患者中，19名患有乳腺癌，16名是可评估疗效的患者。16名患者中，ORR高达50.0%，DCR高达81.3%。突出的疗效数据与国际上抗HER2ADC药物可以相提并论，至少不输于相关领域表现优异的ADC药物。当然MRG002目前还只是赢得了初步胜利，还需要在后续的Ⅱ期研究中进一步探索它的有效性和安全性。
当然探索的方向可能包括乳腺癌、胃癌，未来还会进军肠癌、胆道癌等HER2表达的肿瘤领域。值得注意的是，探索过程中我们还需要了解HER2表达状态的不同是否会带来ADC药物疗效上的差异，比如HER2低表达患者能否从MRG002的治疗中获益，目前已有研究报道表明针对IHC1+这类HER2低表达人群，ADC药物仍能发挥抗肿瘤效应，所以未来我们也会朝着这个方向去探索。最后我希望MRG002的相关研究能够得到全国肿瘤专家的支持，让我们携手共进，为中国的新药创制做出更多努力。
参考文献：
[1]ShitaraK,IwataH,TakahashiS,etal.Trastuzumabderuxtecan(DS-8201a)inpatientswithadvancedHER2-positivegastriccancer:adose-expansion,phase1study.LancetOncol.2019Jun;20(6):827-836.
[2]乐普生物上市申请文件
[3]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4010
[4]CatenacciDVT,RascoD,LeeJ,etal.PhaseIEscalationandExpansionStudyofBemarituzumab(FPA144)inPatientsWithAdvancedSolidTumorsandFGFR2b-SelectedGastroesophagealAdenocarcinoma.JClinOncol.2020Jul20;38(21):2418-2426.
