上海阿特蒙|晚期头颈部鳞癌新希望，PI3K抑制剂

   磷脂酰肌醇3-激酶PI3K (The phosphatidylinositol 3-kinase)是一类高度保守的酶家族，是胞内PI3K-Akt-mTOR信号轴的重要组成部分。PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子都是癌症、免疫以及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体该信号通路被异常激活时，往往会导致恶性肿瘤的发生。在人类多种肿瘤中，PI3K–AKT–mTOR信号通路是常见的调控异常通路。

   PI3K家族成员可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85，参考于第一个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种，即p110α、β、δ、γ，而δ、γ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中，由调节亚基p85和催化亚基p110构成。不同异构体的组织分布差异预示着这些PI3K不同亚型的抑制剂类药物将会产生不同的活性和毒性。PI3Kα/β异构体表达于多种组织中，而δ亚型则特异性表达于粒性白细胞中。PI3Kα异构体表达广泛，在胰岛素信号传导中起关键作用。PI3Kγ则在心血管系统的许多细胞中表达。

   PI3K激活发生在质膜上，其激活是通过与RTK、RAS和膜上C-末端的磷酸化基序相互作用而介导的。PI3K作为胞内脂质磷酸激酶，催化肌醇第3位的磷酸化。在膜脂代谢过程中，PI3K催化PI-4-P(PIP)生成PI-3,4-P2(PIP2)，催化PI-4,5-P2(PIP2)生成PI-3,4,5-P3(PIP3)。这些与膜结合的PI-3-P为多种信号转导蛋白提供了锚定位点，进而介导多种下游信号通路，例如活化Akt/PKB、mTOR激酶等下游通路。

   临床研究表明,靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制剂对治疗肿瘤有积极作用,包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂、异构mTOR抑制剂与催化mTOR抑制剂都有显着的抗肿瘤效果。目前已有几十种化合物进入临床试验或上市,如两种mTOR抑制剂temsirolimus与everolimus、两种PI3K抑制剂idelalisib与copanlisib被FDA批准上市。虽然这类新型抑制剂尚未完全研究成熟,仍有很多问题需要解决；但是从肿瘤精准治疗的角度来看,它们还是有着明显的优势：,该类药物可以利用生物标志物来筛选敏感人群,以满足个体化与精准治疗。

   虽然目前利用铰链区残基的差异设计高选择性的PI3K抑制剂取得一定进展，但是仍存在一些缺点。例如，人体中部分PIP2脂质以高亲和力锚定在细胞膜中，因此底物结合位点较浅，深埋于细胞膜的蛋白质表面进一步限制了小分子的进入，这使得模拟ATP结构，作用于铰链区的小分子抑制剂往往需要较高的给药浓度，随之而来的是脱靶效应带来的毒副作用。

   现已有部分选择性PI3K抑制剂获批上市。Zydelig (idelalisib)是全球首个上市的PI3Kδ抑制剂，于2014年7月获批。临床研究中发现idelalisib在联用其他靶向或化疗药物在一线或二线中，出现了免疫介导的毒性和感染性并发症。因此EMA和FDA在对Zydelig审查后，声明临床医生不可以使用idelalisib治疗先前未经治的慢性淋巴细胞白血病患者，并建议所有经治疗的患者均需接受抗生素来预防感染。Alpelisib是FDA批准的第一个用于乳腺癌治疗的PI3Kα抑制剂，当Alpelisib靶向PI3Kα时，观察到此药可以有效地降低特定突变组合的信号强度。虽然该药被归类为PI3Kα特异性药物，但通常会观察到严重的浓度依赖性副作用和耐药性，分析其主要原因是该药和之前开发的药物一样，都是ATP竞争性的，而PI3K各亚型之间的ATP结合位点几乎相同，当给药浓度增加，不可避免地对其它亚型产生抑制作用。

   选择性PI3K抑制剂虽然在体外活性测试中有较好的亚型特异性，但是在体内仍然无法实现有效的选择性，使临床有效性降低。因此对于研发低毒高效的PI3K抑制剂的开发与癌症治疗具有重要意义。

泛PI3K 抑制剂：

   泛PI3K抑制剂目前有buparlisib、pictilisb (GDC-0941)、copanlisib等。泛PI3K抑制剂可以作用于所有I型的PI3K亚型。即泛 PI3K 抑制剂目前抑制4种PI3K亚型：PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ与 PI3Kδ。

   PI3K靶点迄今观察到的毒性可分为三类：免疫介导的毒性，骨髓移植和感染相关疾病等。一些药物也有别的相关毒性，比如高血糖，高血压和精神相关疾病，特别是与非γ或δ亚型抑制剂。免疫介导引起的常见毒性是肺炎，肝炎和肠炎。

   Buparlisib由Novartis公司研发,是一种可口服的高效的泛PI3K抑制剂,也是目前经历测试最多的泛PI3K抑制剂。目前，Buparlisib在头颈部鳞癌方面的综合表现尤为突出。（BKM120）在晚期头颈部鳞癌临床试验中已初步显示和化疗具有良好的协同作用。试验组（BKM120+紫杉醇）相比对照组（安慰剂+紫杉醇），有更好的ORR（客观缓解率）、PFS（无进展生存期）和OS（总生存期），尤其是ORR和OS有明显优势。

PI3K抑制剂-TL117胶囊：

   TL117为口服胶囊剂型，是苏州峻德生物科技有限公司研发自主研发的具有完全知识产权的小分子创新药物，拟用于复发/转移性头颈部鳞癌的治疗。

   TL117是泛PI3K抑制剂Buparlisib的衍生物。临床前研究显示，TL117具有特殊的活性，作用于p110 α/β/δ/γ，本身活性强，通过阻断PI3K-Akt-mTOR肿瘤细胞信号通路，诱导细胞凋亡。综合临床前药理药效、药代动力学、毒理学研究结果，预计TL117是一种口服的高效的pan-PI3K抑制剂,。

   目前，TL117临床试验由上海市东方医院肿瘤专家郭晔教授担任主要研究者（PI），正在招募符合条件的复发/转移性头颈部鳞癌受试者，有望能使晚期头颈鳞癌患者寻找到新的治疗机会。