ASCO中国之声丨肺癌速报：韩宝惠教授团队发布多项成果
2021年ASCO年会于2021年6月4-8日以虚拟会议的方式在线上举办。中国学者也在本次会议上发布了多项研究，本文介绍上海交通大学附属胸科医院呼吸内科韩宝惠教授团队发布的研究结果。
1、不同DDR通路对免疫检查点抑制剂疗效的影响
专场：Developmental Therapeutics—Immunotherapy
作者：聂蔚, 钟华等
摘要号：2611
不同功能注释的DDR通路对非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗疗效的作用尚未得到充分研究。我们对DDR通路突变进行了分组：在两个或两个以上DDR通路中存在突变，同时在至少一个DDR通路中存在有害突变的患者被纳入A组。仅有一条有害或仅存在意义不明的DDR通路突变被纳入B组，无DDR基因突变的患者被纳入C组。在POPLAR/OAK队列中，接受化疗的患者中，C组PFS(p=0.0381)或OS(p=0.0350)zui好。而接受免疫治疗的患者中，A组PFS(p=0.0083)或OS(p=0.0222)zui好。研究提示存在有害突变的DDR通路可能是免疫治疗的潜在预测因素。
2、安罗替尼联合方案用于一线晚期非小细胞肺癌治疗：前瞻性三臂研究
专场：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic
作者：韩宝惠, 储天晴, 张伟, 张波, 张雪艳, 施春雷, 钟润波, 钟华, 王慧敏, 顾爱琴
摘要号：e21073
背景：安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抗血管生成抑制剂，在中国被推荐用于NSCLC的三线或后续治疗，然而基于安罗替尼的一线联合治疗方案相关数据仍是未知，因此本研究致力于在局部晚期或转移性NSCLC中评估安罗替尼联合厄洛替尼/化疗/信迪利单抗治疗的疗效及安全性。
方法：本研究为开放标签、三臂、前瞻性临床试验，其中EGFR突变（19缺失或L858R）（队列A）的晚期或转移性NSCLC接受安罗替尼（10mg每日1次，第1-14天口服每21天疗程）联合厄洛替尼（每日150mg口服1次）直至疾病进展或无法耐受治疗。EGFR野生型病人根据研究者判断接受安罗替尼（12mg每日1次，第1-14天口服每21天疗程）联合化疗（队列B）或信迪利单抗（队列C）治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。
结果：本研究共纳入80例患者，其中队列A为30例，队列B为28例，队列C为22例，女性分别有16 (57.1%)、7(23.3%)和1(4.5%)例，队列A和C中分别有9 (32.1%) 和 4 (18.2%)例存在脑转移。截至2020年12月，所有病人均接受至少一次肿瘤评估。
队列A中26例为PR，ORR为92.9%，DCR为96.4%，中位PFS为20.53个月，12个月PFS率为81.5%。队列B中，17例PR，ORR为60.0%，DCR为96.7%，中位PFS为13.3个月，12个月PFS率为55.5%。队列C中位PFS为15.6个月，18个月及24个月PFS率分别为45.9%和26.2%。
队列A最常见的3级不良反应（AEs）为皮疹（17.2%）、口腔黏膜炎（10.3%）、腹泻（6.9%）和蛋白尿（6.9%），还包括1例4级的高血压。队列B中最常见的3级AE为血小板计数减低（20.0%）、白细胞减低（16.7%）、手足皮肤反应（10.0%）、高甘油三酯血症（10.0%）、口腔黏膜炎（6.7%）和血栓形成（6.7%），3例患者出现4级血小板减低（10.0%）。队列C的安全性数据已发表。
3、ETV1通过SCLC转化参与EGFR-TKIs获得性耐药
专场：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers
作者：周严,白皓,程磊,韩宝惠,熊丽纹
摘要号：e20568
背景：向小细胞肺癌(SCLC)转化是NSCLC对于EGFR-TKIs的罕见耐药机制之一。
方法：我们采用639个肿瘤相关基因panel，检测SCLC转化机制导致的EGFR-TKIs耐药前后组织的遗传差异。体外实验研究ETV1在SCLC转化和EGFR-TKIs耐药中的作用。
结果：我们报告了2例EGFR突变的肺腺癌(LUAD)患者。1例EGFR第19外显子缺失(Ex19del)患者在一线吉非替尼治疗后发生EGFR-T790M突变，接着进行奥希替尼治疗。在奥希替尼治疗后发生SCLC转变并发现ETV1突变(p.P159S)，同时T790M突变丧失。
另一名患者为EGFR第21外显子突变(p.L858R)，对一线吉非替尼具有持久的反应，但在TKI耐药后转化为SCLC。在SCLC组织中检测到未经报道的ETV1突变(p.E462Q)。体外，ETV1 p.E462Q和p.P159S突变通过诱导ASCL1的表达参与神经内分泌分化，促进H69肺癌细胞的增殖。我们进一步证实在H358肺癌细胞中导入ETV1 p.E462Q和p.P159S突变可引起吉非替尼和奥希替尼的耐药。
结论：我们在TKIs耐药LUAD患者的SCLC组织中发现了新的ETV1 p.E462Q和p.P159S突变，为ETV1通过SCLC转化参与EGFR-TKIs获得性耐药提供了理论依据。
4、肺癌中DNA损伤修复（DDR）相关胚系基因突变和肿瘤突变负荷相关性研究
专场：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic
作者：聂蔚, 钟华等
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，DDR基因体系突变与肿瘤突变负荷(TMB)相关性高，而DDR通路基因胚系突变与TMB的关系尚不清楚。本研究纳入了1671例中国NSCLC患者接受733个基因的组织或血液检测。1076例(64.39%)患者存在DDR通路基因胚系突变，其中78例(7.25%)有致病性(P)突变或可能致病性(LP)突变，1056例(98.14%)有临床意义不明(VOUS)突变。存在DDR胚系突变患者的中位TMB为3.91muts/MB，不存在DDR胚系突变患者的中位TMB为4.47muts/MB。DDR通路VOUS突变的TMB显著低于DDR胚系野生型患者。进一步分析后发现不同DDR通路的突变的TMB水平无显著差异。由此可见DDR基因胚系突变可能与TMB无关。
5、Penpulimab联合安罗替尼用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗
专场：Publication Only: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic
作者：韩宝惠, 陈建华, 王子平等
摘要号：e21072
背景：Penpulimab是一种人源化IgG1的抗PD-1单克隆抗体，并进行过Fc段的改造从而增强药物的作用。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在之前的研究中（ALTER0303）可以提高晚期非小细胞肺癌病人的总生存（OS）。抗血管药物和PD-1/PD-L1抑制剂联合应用已经在晚期NSCLC中取得了出色的疗效，本研究即是在初治晚期NSCLC患者中（无论PD-L1表达水平）评估penpulimab联合安罗替尼这种“去化疗”治疗模式的效果(NCT03866980)。
方法：本研究纳入EGFR/ALK阴性的IIIB/IIIC/IV期初治非鳞非小细胞肺癌患者，接受penpulimab 200mg 每3周1次，并口服安罗替尼12mg每日1次（服用2周停用1周），直至无临床获益或不能耐受的毒性。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和总生存（OS）。
结果：截止到2021年1月13日，26例患者接受penpulimab联合安罗替尼治疗（中位年龄59.5岁[30-71岁]，76.9%为男性，76.9% ECOG评分为1），中位治疗持续时间为3.5个月，21例患者接受至少一次肿瘤评估，ORR为57.1%（12例），DCR为90.5%（12例PR，7例SD），中位PFS未达到，11例患者仍在治疗中，53.8%的患者出现治疗相关副作用（TRAEs），3级以上TRAEs发生率为15.4%（4/26），治疗相关的严重不良反应（SAEs）发生率为15.4%（4/26），7.7%（2/26）的患者出现TRAEs相关治疗中断。常见不良反应（≥15%）包括ALT/AST升高，甲状腺功能亢进和高血压（各15.4%）。
结论：penpulimab联合安罗替尼在局部晚期或转移性NSCLC一线治疗中展现出良好的疗效和安全性，表明其有可能成为一种可行的“去化疗”治疗方案。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
