韩宝惠教授：TMB获批，免疫治疗疗效预测有“记”可循

    2020年6月，美国食品药物监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗用于肿瘤突变负荷（TMB）高（TMB≥10Muts/Mb）且既往治疗后疾病进展无其他满意治疗方法的无法切除或转移性实体瘤患者，同时批准FoundationOne®CDx作为接受帕博利珠单抗治疗的TMB伴随诊断。TMB成为继MSI/dMMR后的第二个泛癌种免疫治疗生物标志物。TMB获批伴随诊断标志物经历了怎样的历程？使用TMB作为生物标志物时，又该如何进行平台选择？特邀韩宝惠教授为大家解读。

    TMB获批历程：一路追寻，孜孜探索

    韩宝惠教授：TMB即肿瘤突变负荷，该概念是在系列的基础研究之上所建立的。之前，已有学者发现，肿瘤的编码区域存在置换、插入和缺失突变，这些突变的总和，即为TMB。由于TMB与肿瘤新抗原密切相关，因此，检测TMB可以预测免疫治疗的疗效，亦是肿瘤免疫相关研究的重要研究指标。早在2014年的黑色素瘤免疫治疗的研究中，就已发现TMB与CTLA-4抑制剂的疗效存在密切相关性，同时，尽管在Checkmate026研究中发现纳武利尤单抗疗效与PD-L1的相关性较差，并未出现阳性结果，但是，在该研究的事后分析中发现TMB高表达与纳武利尤单抗疗效呈现明显相关性，即TMB高表达人群，纳武利尤单抗不仅可以增加短期缓解率和无进展生存期（PFS），还可以为患者带来总生存获益。因此，学者们认为在免疫治疗疗效的预测方面，TMB可以较好地成为PD-L1的替代和补充。随后，系列的循证医学证据纷纷证实TMB与免疫治疗的疗效存在极好的相关性。因此，2017年11月，在肿瘤的精准治疗领域，迎来了首个商业化检测TMB的试剂盒——FoundationOne®CDx。

    FoundationOne®CDx覆盖了324个基因，包含了MSI和TMB这两个可以预测免疫检查点抑制剂治疗疗效的分子标记物。在2018年，Checkmate227和Checkmate568研究，使用的就是FoundationOne®CDx，研究结果证实了TMB是纳武利尤单抗＋伊匹木单抗治疗非小细胞肺癌的非常重要的疗效预测指标。正因如此，在2018年底，基于Checkmate026和Checkmate227研究的结果，NCCN指南推荐了TMB作为生物标记物进行检测的指征。随后，在2020年，基于Keynote-158研究结果，TMB（使用FoundationOne®CDx检测）作为伴随诊断标志物，亦获得批准。

    TMB检测平台的选择

    韩宝惠教授：TMB的检测非常复杂，包含多种检测模型。对TMB主要是全外显子测序（WES）和全面基因组测序分析（CGP）这两种检测方法。目前，国内外唯一获批的对TMB进行检测的平台是FoundationOne®CDx，该检测平台的结果呈现出与WES的高度一致性，并得到了临床试验数据的验证。在选择TMB检测平台时，应注重的因素包括检测的准确性、可及性、获批的状态以及经济情况。FoundationOne®CDx是目前FDA批准的唯一TMB检测产品，亦是泛瘤种伴随诊断最好的产品，拥有全球最高级的认证级别，FoundationCore是目前全球最大的癌症基因数据库之一。总之，FoundationOne®CDx是经过严格的分析验证以及临床验证，被全球权威的肿瘤专家公认和推荐的基因检测平台。在系列的国际多中心的临床研究中，亦有FoundationOne®CDx参与伴随诊断研究的身影。TMB是免疫治疗疗效非常好的预测指标。

    肺癌免疫治疗生物标志物选择：PD-L1和TMB

    韩宝惠教授：对于驱动基因阴性的肺癌患者而言，免疫治疗相比化疗和其他治疗手段，能发挥更大的治疗效力。因此，未来在肺癌治疗领域，免疫治疗将占据非常大的基础治疗份额。在标本足够充足的情况下，应该建议患者对免疫治疗领域最好的两个预测指标，即PD-L1和TMB均进行检测。当然，未来可能还包含其他生物标志物，但是，目前美国FDA认证的主要是PD-L1和TMB。

    值得注意的是PD-L1的检测并不能完全代表TMB的检测。当然，对于这两者而言，可能存在PD-L1高表达、TMB亦高表达的共同高表达的情况存在，这部分人群是最有可能从免疫单药治疗中获益的。但是，PD-L1和TMB表达不一致的情况，亦经常存在，因此，若需对患者的肿瘤免疫分型、免疫状态全面了解，就需要对两者均进行检测。