韩宝惠教授点评肺癌三大热点——“靶向、免疫及联合治疗”
编者按：
对于晚期非小细胞肺腺癌患者而言，针对EGFR和ALK突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案，然而获得性耐药不可避免，中位无进展生存期（PFS）约十个月左右。在此，我们有幸邀请上海阿特蒙医院名誉副院长韩宝惠教授结合第三代EGFR-TKI谈谈目前肺癌靶向治疗药物耐药的进展。
肺癌靶向治疗耐药的主要机制及解决方法
关于肺癌靶向治疗药物的耐药问题是个永恒的主题。如果突变驱动基因是阳性的，无论是EGFR-TKI还是ALK-TKI，当平均用药时长达十到十三个月左右，机体基本上都会产生耐药。
导致EGFR-TKI的耐药机制很多，其中最常见的耐药机制是T790M的继发突变，约占总耐药比例的50%。此外，还有c-MET基因扩增导致旁路激活，腺癌向小细胞肺癌类型转化等耐药机制。所以当出现TKIs耐药时，我们首先需要考虑的问题是明确其耐药的主要机制，然后根据耐药机制来选择后续的治疗策略，而不能说一种TKI耐药了，就随便换用另外一种TKI，那是不精准的。因此，明确耐药机制对治疗至关重要。ALK-TKI的耐药问题也是一样，导致ALK-TKI的耐药机制同样有很多种亚型，包括耐药突变、旁路激活相关基因的扩增以及细胞类型转化等等。
那么如何处理TKIs的耐药问题？例如针对EGFR-TKI耐药，考虑其耐药机制多为T790M突变，目前第三代EGFR-TKI中有一个非常特效的药物--奥希替尼AZD9291。它对T790M突变非常有效，而且PFS在耐药以后还能够达到十个月左右，可见奥希替尼对T790M突变引起的EGFR-TKI耐药能起到非常好的治疗效果。所以如果存在T790M突变的耐药机制，奥希替尼是shou选方案。
其他的耐药情况要根据具体耐药机制来选择不同的治疗策略，如针对小细胞类型转化，需要根据小细胞特征，选择化疗为主的治疗方案。针对ALK-TKI耐药问题，现有第三代TKI艾乐替尼对各种耐药机制引起的耐药都能够起到非常好的治疗效果，中位PFS超过十个月，针对ALK-TKI耐药是非常不错的一个选择，且近期也将在我国上市，使得我们在克唑替尼耐药以后有一个很好的应对措施。
但是就目前而言，包括EGFR-TKI和ALK-TKI的第三代TKIs价格昂贵。如果患者存在EGFR/ALK驱动型基因阳性，又应用单纯靶向治疗，那么在TKIs耐药以后还有个过渡方案，那就是选择含铂类药物的两联化疗方案，应该能达到不错的疗效。
肺癌免疫治疗热点
首先，肺癌免疫治疗还不够jing确，不是单纯意义上的精准。因为免疫治疗还无法像靶向治疗那样选择合适的人群，达到较高的有效率。所以，确切地讲，免疫治疗是半精准，离靶向治疗驱动基因阳性的精准治疗还有一段距离。
其次，回顾免疫治疗的发展历程，美国率先开展肿瘤免疫治疗，从2011年di一个免疫治疗药物—CTLA-4单克隆抗体上市，至今已经七八年时间。我国在免疫治疗领域实际上并没有与发达国家处于同一起跑线上，虽然也加入了国际多中心免疫治疗相关研究，但并没有像我们在EGFR-TKI领域那样起到引领作用。
近几年，我国开展了多项关于PD-1及PD-L1药物的I期及II期临床研究，但缺乏真正的III期临床研究，在这方面还在继续开展工作。肺癌免疫治疗是未来的重要方向，但是要走的路还很长，免疫治疗确切的疗效和安全性还缺乏数据。
另外一方面，从国外现有的经验看，肺癌免疫治疗一般是针对难治型患者，即选择目前现有治疗方法均无效的患者，尤其是野生型，即驱动基因阴性的这一部分人群纳入研究。也就是说，免疫治疗是针对难治型肺癌患者的二三线治疗，如果二三线治疗取得成功，则推荐级别可前推，即免疫治疗可能会经历从三线到二线再到一线治疗，从单药到进行组合的一个过程。
目前，国外批准了很多免疫治疗药物联合化疗药物的组合方案，这就大大扩展了免疫治疗的适应症和治疗窗，对于免疫治疗的发展起到了推波助澜的作用。预计将来会出现许多包含免疫治疗的联合治疗方案。据统计，真正符合PD-L1表达50%，又是TMB即突变负荷高的人群，在中国大概占10%左右。虽然针对这10%的患者采取单纯免疫治疗即能取得很好的疗效，但大部分人群还是需要采取联合治疗方案才能取得临床获益。
肺癌联合治疗方案需强调安全性
针对联合治疗安全性的问题，需要针对具体联合治疗的方案进行具体分析。目前关于联合治疗安全性的数据主要来源于联合化疗，且大部分联合方案比较固定，一是培美曲塞加卡铂，另外一个是泰索帝或者是白蛋白紫杉醇，目前还没有扩展到其他的化疗药物。
因此制定联合治疗方案需要非常慎重，例如应用抗血管生成药物贝伐株单抗进行联合治疗，需要警惕此药的不良反应。贝伐株单抗是一种大分子单克隆抗体，主要不良反应包括增加出血、蛋白尿等风险。
对于驱动基因阳性患者，应用靶向治疗联合免疫治疗，目前存在两大隐患：一是快速进展，国际上的研究发现驱动基因阳性患者应用靶向治疗，不但无效，而且会出现爆发性进展，这个比例在这类人群中很高。
第二就是对于内脏器官功能的损害。最近美国也叫停了几项关于联合治疗的临床研究。其一是发现免疫治疗联合PD-1单抗出现间质性肺炎比例较高，且程度比较严重，存在较大的安全隐患。还有一项是应用第二代ALK-TKICeritinib及PD-1联合治疗方案治疗ALK阳性患者，使肝脏毒性陡然增加。因为单药Ceritinib及PD-1出现肝毒性比例仅为1-2%，但这两种结合进行联合治疗引起肝毒性的比例超过37%，且出现致死性肝损害、肝功能衰竭的情况。
因此，联合治疗方案一定要强调安全性，如果安全性不可控，则不能进行联合。我们需要将联合治疗方案分为不同的类型和剂量，摸索出一整套安全有效的方法，因此开展多样化、大样本的临床研究十分必要。
专家简介
上海阿特蒙医院名誉副院长、呼吸内科学科带头人，上海市领军人才、you秀学科带头人，博士及博士后导师，医院药物试验管理机构主任，国务院特贴享有者。任中国临床肿瘤协会（CSCO）执行委员，CSCO肿瘤血管靶向专委会主委，中国抗癌协会肺癌专委会委员，中国医师学会肿瘤专委会常委。中华医学生物免疫学会副会长，肿瘤专委会主任委员。上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委，主持及参加数十项国际及国内肺癌新药临床多中心研究，发表200余篇肺癌领域的文章，带教博士、硕士生三十余名。主编：《肿瘤生物免疫靶向治疗》等多部专著；参编专著10余部。获中华医学科技二等奖、第八届中国呼吸医师奖，多次获上海市医学科技二、三等奖。
